У травні 1896 року Михайло Грушевський одружився з Марією Сильвестрівною Вояковською (1868–1948), донькою священника греко-католицької церкви, вчителькою за освітою. Вона стала для Михайла Сергійовича доброю помічницею у житті і громадській роботі, всіляко підтримувала чоловіка в усіх його починаннях. 21 червня 1900 року у подружжя народилася єдина донька Катерина. Дівчина також поділяла погляди батька, цікавилася історією і соціологією. У 1938 році була репресована.

У середині грудня 1914 року Грушевського за наклепом заарештовують, обвинувачуючи у причетності до створення Легіону українських січових стрільців, висилають до м. Симбірська, де Грушевський прожив до осені 1915 року. На прохання Російської Академії наук та після протестів української і російської інтелігенції згодом його переводять до Казані, а потім до Москви, під нагляд поліції з позбавленням права педагогічної та громадсько-політичної діяльності. У Москві Грушевський продовжує роботу над багатотомною «Історією України-Руси».

4 березня 1917 року в Києві утворено Українську Центральна Раду. Грушевського заочно обирають її головою, і 12 березня він повертається з Москви до Києва. 10 червня 1917 року Центральна Рада Першим своїм Універсалом проголосила автономію України у складі Російської федеративної республіки, а 15 червня обрала і затвердила перший український уряд – Генеральний Секретаріат, на чолі з Володимиром Винниченком. 7 листопада 1917 року Третім Універсалом Центральна Рада проголосила Українську Народну Республіку, а 22 січня 1918 року Четвертим Універсалом – повну політичну незалежність України від Російської імперії. 29 квітня 1918 року Центральна Рада обрала Михайла Грушевського головою Всенародних зборів Української Народної Республіки.

З падінням Центральної Ради, після перевороту гетьмана Павла Скоропадського, Грушевський знаходився в підпіллі і переховувався за межами Києва. До міста він повернувся в грудні 1918 pоку, коли припинила своє існування Гетьманська держава.

На початку лютого 1919 року Грушевський виїхав спочатку до Кам'янця-Подільського, де редагував газету «Голос Поділля» і працював над підручником «Історія України для трудової школи», а згодом – за кордон. Перебуваючи в еміграції, Михайло Сергійович змушений був змінювати місця проживання, мешкаючи із сім'єю то в Празі, то у Відні, то в Женеві. У цей час Грушевський редагував часописи «Борітеся – поборете!», «Наш стяг», а також плідно працював над багатотомною «Історією української літератури». В еміграції Грушевський дедалі більше відходить від політики й повертається до науки; повністю поринає в роботу в Українському соціологічному інституті в Празі. Разом з дочкою Катериною видає французькою мовою книги «Початок соціалістичного руху на Україні і женевський соцгурток», «З історії релігійної думки на Україні» та інші. Оселившись 1922 року в Бадені під Віднем, Грушевський займається лише «Історією української літератури» (написав чотири томи).

Восени 1923 року Михайла Сергійовича обирають дійсним членом Всеукраїнської академії наук (ВУАН). У березні 1924 року він приїздить із сім'єю до Києва, сподіваючись завершити працю над багатотомною «Історією України-Руси». У січні 1929 р. його, єдиного з тодішніх членів Всеукраїнської академії наук, було обрано дійсним членом Академії наук СРСР.

Дедалі ширше розпочала розгортатися і кампанія проти історичної школи, яку Грушевський створив після повернення з еміграції в Україну. Вченого заарештовують, звинувачують в антирадянській діяльності та організації «Українського національного центру», проте через деякий час відпускають до Москви на постійне місце проживання. У цей час він закінчує 10-й том «Історії України-Руси» (сьогодні цей твір – найповніша історія нашої держави), працює над 7-м, 8-м і 9-м томами «Історії української літератури», видає серію трактатів з історії громадської думки ХVІІІ століття в Україні.

Помер Михайло Сергійович раптово 24 листопада 1934 pоку, на 68-му році життя, в Кисловодську, де він перебував на відпочинку в санаторії. Похований у Києві на Байковому кладовищі.